Debi Mazar a joué dans de nombreuses séries : Civil Wars en 1991, L.A. Law en 1993, Working en 1997 et Lydia DeLucca en 2000 en tant que personnage régulier.

Elle est aussi apparut dans Providence en 1999, dans La famille Green en 2000 et dans Friends en 2002.
Elle a aussi joué au cinéma dans de nombreux films comme Toys en 1992, Beethoven 2 en 1993, Batman Forever en 1994 ou encore She's So Lovely en 1996.

Vous avez aussi pu la voir dans des clips de Madonna puisqu'elle est une de ses amies depuis qu'elles ont 18 ans.