Après un parcours exemplaire à l'université, Debra Messing a commençé par joué de nombreuses pièces de théâtre acclamées comme "Angels in America: Perestroika" ( récompensée par un Tony Award ). On l'a ensuite vu au cinéma dans les films A walk in clouds(1995) aux côtés de Keanu Reeves, McHales's Navy en 1997 et dans Celebrity de Woody Allen en 1998. Mais elle est surtout connue pour ses prestations dans les séries Ned et Stacey ( où elle interprète Stacey ), Prey ( où elle interprète une bioanthropologiste ) et dans Will & Grace ( où elles interprète Grace ). On l'a aussi vu dans NYPD Blue et dans Seinfeld ainsi que dans le téléfilm Jésus aux côtés de Gary Oldman.
On l'a vu plus recemment au cinéma dans Hollywood Ending, de Woody Allen en 2001 et dans La prohétie des ombres en 2001 aussi.