Diplômé de l'université du Massachusetts, ce n'est que très tard que Lenny Clarke s'est tourné vers le métier de comédien. Remarqué par le comédien Rodney Dangerfield, il fera de nombreuses apparitions dans le show Nothin' Goes Right. En 1990, il obtient sa propre série, Lenny qui durera une saison sur la chaine CBS.
On le retrouve ensuite au cinéma dans Marie à tout prix et Fous d'Irène. On le voit aussi régulièrement dans plusieurs shows américains : The Sunday Comics et The John Larroquette Show. Il participe aussi à des séries comme La croisième s'amuse, nouvelle vague en 1998, Les anges du bonheur en 1999 et Sept à la Maison en 2002. En 2001, il retrouve un rôle recurrent dans la série de Denis Leary, The Job, diffusée sur la chaine américaine ABC. Cette série s'arrête en avril 2002.